Topoľčany sú jednou z najstarších a najvýznamnejších lokalít nitrianskej doliny. Archeologické nálezy pochádzajú už od praveku. Historici predpokladajú, že Topoľčany vznikli asi v polovici 9. storočia, keď kulminoval osídlovací proces na Ponitrí.
Moderné chápané zdravotníctvo sa začína rozvíjať predovšetkým v 19. stor. Prvá nemocnica na území mesta bola postavená  najmä vďaka obetavosti hlavného sponzora  Augustína Stummera z Tovarník – dlhší čas niesla jeho meno Augustov špitál.
Liečenie pacientov v novej nemocnici sa začalo 2. januára 1886. Jej základnou črtou bol monoprimariát, pričom prevahu tvorili chirurgickí pacienti, mala 70 postelí a  bola filiálkou nemocnice v Nitre. Nemocnica sa postupne rozširovala, pribúdali ďalšie lôžka a oddelenia. V roku 1900 už počet lôžok stúpol na sto a v roku 1904 sa začalo s výstavbou nového pavilónu – samostatnej časti pre potreby infekčných pacientov. Sprevádzkovaním budovy v roku 1905 sa počet lôžok zvýšil na 116.
V roku 1918 sa verejná nemocnica v Topoľčanoch zmenila na župnú. V roku 1928 to bola krajská nemocnica a v roku 1938 bola premenovaná na štátnu nemocnicu. Nemocnica sa z monoprimariátu rozdelila na dve samostatné oddelenia – chirurgické pod vedením primára Arpáda Žilinčana a interné, kde sa primárom stal Emanuel Fehér. Neskôr začína pôsobiť nové gynekologicko-pôrodnícke oddelenie. Nemocnica sa ďalej dobudovala a rozširovala. Veľké sálové izby sa prestavali na menšie, zaviedlo sa ústredné kúrenie, sprevádzkovali sa nové operačné sály a nový röntgen. V roku 1939 sa začalo s výstavbou nového pavilónu. Takto sa počet lôžok zdvojnásobil.
Hoci sa druhá svetová vojna (1939 – 1945) ničivo nepodpísala na histórii mesta, predsa však nemocnica a jej personál sa osobne vkladali do liečby a ošetrovania vojakov a partizánov. Najmä chirurgické oddelenie pod vedením primára MUDr. Arpáda Žilinčana  sa zameriavalo na Ošetrovanie vojnových poranení a poskytovali starostlivosť i ilegálnym pacientom. Známe sú aj aktivity lekárnikov, ktorí poskytovali ťažko dostupné lieky nielen pre nemocnicu v Topoľčanoch ale i v Nitre. Nemocničná starostlivosť v povojnových rokoch bola v topoľčianskom regióne poskytovaná Štátnou nemocnicou. Kapacita tejto nemocnice už bola dobudovaná na 220 lôžok pre oddelenia : interné, chirurgické, gynekologické, infekčné a očné.    V roku 1951 bol vydaný zákon o jednotnej preventívnej a liečebnej starostlivosti. Podľa tohto zákona sa všetky zdravotnícke zariadenia v rámci okresu začlenili pod jednotnú organizáciu – Okresný ústav národného zdravia – OÚNZ, ktorý sa po roku 1960 organizačne rozčlenil na tri spádové územia : NsP v Partizánskom, Bánovciach nad Bebravou a  Topoľčanoch. Ďalšia prestavba sa začala v roku 1954 prestavbou administratívnej budovy na lôžkovú časť pre interné, očné, detské a ORL oddelenie. V roku 1964 sa začali prípravy na   výstavby novej 930 – posteľovej nemocnice.    S výstavbou prvej etapy sa začalo v roku 1969 a otvorenie novej nemocnice sa uskutočnilo v roku 1977.
Prvá etapa predstavovala výstavbu nového chirurgického pavilónu a administratívnych budov. V novom pavilóne vzniklo 210 lôžok. Aj stará budova prešla rekonštrukciou, naďalej tu fungovalo gynekologicko-pôrodnícke oddelenie. Infekčné oddelenie fungovalo v tzv. infekčnom pavilóne spolu s oddelením tuberkulózy a pľúcnych chorôb. Očné oddelenie sa osamostatnila od chirurgického oddelenia v roku 1954. Medzi novovzniknuté patrilo aj anesteziologicko-resuscitačné oddelenie, ktoré vzniklo v roku 1973, geriatrické oddelenie v r. 1975 a v roku 1980 pribudlo aj kožné oddelenie.  Pre rozvoj základných oddelení bolo treba rozšíriť o oddelenie hematológie a transfúziológie, tieto oddelenia sa osamostatnili v roku 1975. Rádiologické oddelenie začína samostatne pracovať od roku 1958, hoci začiatky jeho histórie sú už od roku 1905. Fyziatricko-rehabilitačné oddelenie začalo svoju činnosť v roku 1951. Oddelenie patológie vzniklo v roku 1980.
Významným medzníkom zdravotnej starostlivosti bolo pokračovanie   vo výstavbe nového pavilónu a jeho ukončenie v roku 1977 ako i dobudovanie takmer celého komplexu nemocnice, ktorý bol oficiálne odovzdaný v roku 2004.
V nemocnici pribudli nové pracoviská, ale na druhej strane niektoré zanikli. Toto bol napríklad osud infekčného oddelenia, ktoré fungovalo od roku 1905 a svoju činnosť ukončilo v roku 1995. Kožné oddelenie vzniklo v roku 1980 a zrušené bolo v roku 1999. Centrálne operačné sály a centrálna sterilizácia fungujú od roku 1985 ako samostatné oddelenie. Od roku 1993 funguje oddelenie úrazovej chirurgie a od roku 1994 neurologické oddelenie. Oddelenie dlhodobo chorých funguje od roku 2000 a novovzniknuté bolo oddelenie paliatívne, ktoré  začalo fungovať v roku 2008 a organizačne sa v roku 2009 zmenilo na doliečovacie oddelenie. ORL oddelenie  a urologické oddelenie bolo zrušené.
Nemocnica a jej zamestnanci prešli nielen stavebnými a odbornými zmenami, ale zmenil sa aj organizačné zabezpečenie nemocnice. Nemocnica sa z Okresného ústavu národného zdravia zmenila dekompozíciou na NSP II.typu. Celkom nové smerovanie začalo od 26.11.2004, kedy na základe rozhodnutia krajského úradu v Nitre sa nemocnica  stala neziskovou organizáciou s označením Nemocnica Topoľčany n.o.  V roku  2010 došlo k rozhodnutiu o zmene prevádzkovateľa nemocnice  – od 1. marca 2010 sa nemocnica Topoľčany a nemocnica Levice dostali pod spoločnú správu neziskovej organizácie.
Dňom 1. apríla 2017 prechádza nemocnica pod sieť nemocníc Svet zdravia a stáva sa akciovou spoločnosťou.